PNAS: 青少年期人脑网络结构-功能耦合性的发展

Development of structure–function coupling in human brain networks during youth. PNAS.2020;117(1):771-778.

【研究背景】

大脑皮层从单个的感觉皮层到跨模块的联合皮层，是按照功能层级结构排布的。而这种功能的层级排布，是受到白质结构通路的制约。正是由于跨模块联合皮层的扩张和重塑，灵长动物/人类才得以对感觉表达进行整合，理解在任务执行中的抽象规则。跨模块联合皮层的长时间发育，为依赖活性的髓鞘形成和突触修剪提供了一个延长的时间窗口。这一时期皮层的可塑性，塑造了跨模块联合皮层区域的功能专门化，这对高级执行功能（如工作记忆，思维的灵活性和抑制性控制）有着重要的意义。

理解大脑组织的层级结构，主要通过功能连接模式来确定皮层的功能特异性。网络理论为神经生物系统的结构-功能关系的构建提供了一个简单，跨物种的框架。许多研究都证明了大脑的结构和功能连接在不同的时空尺度上，从神经元群，到特定的脑区，再到大规模脑网络中，都具有高度的相关性。但是，有关大脑发育过程中白质结构的成熟对认知功能背后神经元的协同活动有什么样的影响，现存的数据（证据）十分稀少。此外，制约功能连接的结构异常发育，可能会导致青少年时期执行功能的异常，以及神经心理疾病的出现。

结构-功能的耦合描述了这种功能连通的结构基础，当皮层区域间的白质连接能够预测区域间功能连接强度的时候，这种耦合就出现了。本文中，研究者描述了皮层的结构-功能耦合的的拓扑形态，以及它是怎样随着发育演变的。在这里，研究者提出了三个假设：

1、结构-功能耦合可以反映一个皮层区域的功能专门化，比如，由于感觉系统的结构层级发育过程高度固定，躯体感觉皮层的结构-功能耦合程度较高，相反的，如跨模块联合皮层的发育在快速的进化扩张过程中，可能已经摆脱了基因和形态学的限制所以结构-功能的耦合会相对较低。

2、发育过程中活动依赖的髓鞘化过程较长，研究者假设结构-功能耦合性的增强可能局限于跨模块联合皮层。

3、在结构-功能耦合反映皮层区域功能特殊化的前提下，研究者假设额顶叶皮层中较高的结构-功能耦合主要与执行功能相关的计算有关。

【方法】

所有被试来自于Philadelphia Neurodevelopmental Cohort (PNC)，监护人签署知情同意书，研究通过批准。被试身体健康，研究期间没有服用精神类药物，扫描T1w，DWI，rs-fMRI和n-back fMRI，扫描过程经过严格质量控制。最终入组727名被试，8-23岁（420女性15,9±3.2岁）。从原样本中，147名~1.7年后随访数据（83女性，共294个扫描数据）。详细数据处理过程见补充材料（SI Appendix, SI Methods）.

为了估计结构-功能耦合性和先验皮层层级结构之间的关系，研究者从先验模公开图集中获取了进化扩张区域和内在功能连接主梯度。脑区空间一致性的显著性使用保守的空间置换检验获得，通过对原始图像进行旋转来生成零假设集，这样能够保原始数据的空间协方差结构。

使用带惩罚样条的GAM模型来估计每个脑区结构-功能耦合与年龄相关的线性和非线性变化。GAM的非线性估计使用限制的最大似然法，为了避免过拟合而进行了惩罚。为了估计脑区上结构-功能耦合与执行功能之间的关系，执行表现是作为一个因素分来评价的，汇总了心理灵活性，注意，工作记忆，语言推理和空间任务能力（SI Appendix, SI Methods）。

结构-功能耦合性的纵向发展使用两种方法评价：1、研究者使用混合线性模型来对纵向的年龄效应进行了评估，其中还包括对被试和其他协变量随机截取；2、使用线性回归模型和纵向变化分数。被试内的纵向耦合性（ΔCoupling）和参与系数（ΔPC）的改变通过两个时间点间脑区参数的差值计算得到。基线期的年龄，性别和平均相对框架位移，前后扫描时间间隔等作为协变量。

【结果】

为了描述青年时期结构-功能耦合的发展，量化了大脑区域结构连接支持神经活动协调波动的程度。利用727名8-23岁被试的多模态影像数据，使用概率性纤维追踪，并计算了n-back工作记忆任务中的脑区间功能连接的强度。静息态功能连接所描述的是无约束的认知状态下神经元的自发活动，工作记忆任务中所得到的功能连接则放大了执行任务时的个体差异。对每一个被试，使用同一个大脑分区，建立了400*400的结构和功能的连接矩阵。结构-功能耦合性使用每个脑区结构连接和功能连接之间的Spearman 秩相关来衡量(Fig1)。

Fig 1：结构-功能网络耦合性的计算

使用相同的脑区划分，分别构建白质结构网络和功能网络。对两个网络来说，每行中的元素代表该脑区与其他所有脑区之间的结构/功能连接。然后对两个网络中的非零连接计算spearman 等级相关，得到脑区的结构-功能耦合系数。

1.结构-功能耦合的差异反映了功能的专门化

     第一步，研究者评估了结构-功能耦合的空间分布是不是符合皮层结构的基本属性。结构功能耦合和其他皮层属性的一致性使用传统的空间置换检验获得，通过对原始的脑区进行随机旋转，生成零假设。研究发现，局部结构和功能连接的耦合在脑区之间是不同的（Fig. 2A），其中初级感觉皮层和内侧前额皮层耦合程度高，外侧颞叶和额顶区域耦合程度低。为了获得结构-功能耦合性和功能专门化之间的关系，计算了参与系数（participation coefficient），参与系数主要是量化不同的特异性功能模块之间连通性的多样性。每一个脑区都被归到七个典型功能网络中的一个。功能网络中参与系数高的节点具有多样的模块间连接，所以因此在某些模块动力学假设下，这些节点可以整合不同功能模块间的信息。反之，参与系数低的节点，模块内的局部连接较多。结构-功能耦合的变化与结构(r = -0.28, p_spin =0.001; Fig. 2B)和功能(r = −0.17, p_spin = 0.037; Fig. 2C)网络的参与系数都高度相关。结构-功能耦合程度较高的区域主要分布在初级感觉和内侧颞叶中分离程度较高的区域，而模块间连接丰富的脑区结构-功能耦合性相对较低。

     第二步，使用独立样本，研究了结构-功能耦合的差异是不是反映了宏观功能网络的层级结构，这套数据获取了从单模块感觉区域和跨模块联合皮层在内在功能连接上的主要差异维度。结构-功能耦合与功能连接的主特征梯度方向显著一致：单模块感觉区域结构-功能耦合强，处于功能层级顶端的多模块区域耦合性较弱(r = -0.34, p_spin= 0.033; Fig. 2D)。

第三步，验证了另外一个假设，即结构在进化上较为保守的，具有特异性功能的躯体感觉皮层具有较高的结构-功能耦合，而高度扩张的跨模块联合皮层具有较低的结构-功能耦合性，以促进功能多样性和认知灵活性。研究结果证实，在进化中扩张的皮层表面积与结构-功能耦合性显著相关(r = −0.27, p_spin =0.015; Fig. 2E)。高度保守的感觉区域耦合性较强，高度扩张的跨模块区域耦合性较弱。

综上所述，结构-功能的耦合性反映了皮层功能的专门化以及进化扩张的层级结构。

Fig2：结构-功能耦合性的差异反映皮层功能专门化层级结构

局部的结构和n-back工作记忆任务的功能连接之间的耦合系数在脑区上是不同的。

• (A)初级感觉和内侧前额叶皮质表现出较高的结构-功能耦合性，而外侧颞区和额顶区的耦合性相对较低。
• (B)结构-功能耦合与模块间连通性多样性的结构参与系数(PC)和功能参与系数(C)显著相关。
• (D)结构-功能耦合的变异性反映了大脑区域沿着从单模式到多模式处理的大尺度功能梯度的位置.
• (E)从猕猴到人类皮层表面区的进化扩展的概括模式。使用非参数空间排列检验来评估区域相关性的显著性，并将相关的P值表示为PSPI.
• 概括了从猕猴到人类皮层表面积的进化扩展模式。用非参数空间置换检验评价区域相关性的显著性，并表示相关的P值Pspin

2.结构-功能耦合的层次化发展

     之前的研究较多的关注成年人群体，平均结构和功能网络的全局关系，本研究试图理解结构-功能耦合是如何从儿童发展到成年的，使用广义相加模型（generalized additive models，GAM）评估结构-功能耦合和年龄之间的区域关联，其中将性别和扫描内头动作为协变量。年龄相关的耦合性差异主要分布在外侧颞叶，顶下和前额皮层(Fig. 3A)。值得注意的是，和年龄相关的，耦合性的增加在DMN的功能隔离区域的唯一子集内呈现出不成比例的高相关(F = 12.54, P< 1 × 10-¹⁰; Fig. 3B)。此外，结构-功能耦合性中年龄相关的差异大小与功能参与系数(r = -0.19, p_spin = 0.013; Fig. 3C)和单模块到跨模块信息处理的功能梯度(r = 0.28, p_spin = 0.009; )（Fig. 3D）显著相关。结构-功能耦合中年龄相关差异的空间分布也符合进化中皮层扩张的模式。年龄相关的耦合性增加主要出现在高度扩张的联合皮层，减少主要出现在高度保守的感觉运动皮层

(r = 0.39, p_spin= 0.002; Fig. 3E).

Fig3：依赖层级结构的结构-功能耦合性发育

结构-功能耦合性的年龄相关的差异广泛分布在皮层中。

• （A）-年龄相关的升高在双侧颞顶联合和前额皮层，年龄相关的降低主要在视觉，运动和脑岛区域。
• （B）-相对于其他网络，年龄相关的差异在DMN区域不成比例的增加(F = 12.54, P < 10-10). 年龄相关差异的幅值与功能参与系数
• （C）-结构-功能耦合的年龄相关差异的大小与功能梯度参与系数（PC）、从单模块到跨模块处理的功能梯度（D）和皮层进化扩张的表面积（F）显著相关。
• 区域相关显著性使用非参空间置换检验获得，p值使用pspin表示。
• C-E中红点表示DMN区域，蓝点表示其他功能系统。B中星号表示P<0.001 .
• VIS, visual;SOM, somatomotor; DOR, dorsal attention; VEN, ventral attention; LIM, limbic;FPC, frontoparietal control; DMN, default mode network.

3.结构-功能耦合的纵向增加与功能连接区域多样性的变化有关

为了确定结构功能耦合性中年龄相关的变化是否可靠的捕捉到了个体内部的发育变化，研究者使用一个具有~1.7年纵向数据的子集（n=294）来衡量耦合性的纵向改变。结果发现，使用线性混合模型（linear mixed effects model）估计得到的年龄对耦合性的纵向影响与横断面的结果高度一致（r = 0.65, p_spin < 0.001; Fig.4A）。

随即，研究者评估了个体内的结构-功能耦合性的发展与个体局部连接多样性改变之间的关系。由于参与系数很好的捕捉了脑区的连接在认知过程（如感知，注意和执行控制）底层的功能专门化子网络中的分布情况，研究者主要侧重-参与系数的发展变化。使用线性归回模型，来检测结构-功能耦合性的纵向变化(Fig. 4B)是否与功能参与系数的纵向变化(Fig. 4C)有关。特别的，研究者发现在分散的高级联合皮层中，耦合性的纵向改变与功能参与系数有关(Fig. 4D) ，包括(背侧和内侧前额，顶下，和外侧颞叶皮层)。具体来说，在背侧前额和顶下区域，耦合性纵向增加与模块间整合性的增加相关，在内侧枕叶和内侧前额皮层，耦合性与模块间连接多样性的降低相关（功能分离）。研究者还发现有些脑区的结构-功能耦合性的纵向改变与功能参与系数显著相关，但是这种相关在较大的横断样本里没有观察到(SI Appendix, Fig. S1)。相对于横断研究中年龄相关的差异，这些个体内部脑网络连接的改变只存在与一个较短的时间窗口中（0.5~3年），或许反映了较短时间内的神经可塑性。

Fig4：结构-功能耦合的纵向变化与区域功能连接多样性的纵向变化有关。

• (A) 横断面(n =727)和纵向数据中年龄对结构-功能耦合的影响(n =294)之间存在显著的一致性。
• 使用线性回归来检验结构-功能耦合(B)的纵向变化是否与功能参与系数(C)的纵向变化有关。
• (D)耦合的纵向增加与外侧额顶和颞叶区域的参与系数(功能整合)增加和内侧视觉区域和前额叶区域的参与系数(功能分离)减少有关。

4.结构-功能耦合性的个体差异与执行功能有关

     接着，研究者希望理解结构-功能耦合的个体差异对行为的影响。具体而言，在工作记忆任务中，结构-功能的耦合是否能够解释在单独的计算机控制的认知成套测验中的执行表现。控制掉年龄，性别和扫描内头动之后，研究者发现，在嘴外侧前额叶（rostrolateral prefrontal cortex, rlPFC），后扣带和内侧枕叶区域(Fig. 5A)，执行表现与结构-功能耦合性正相关；在躯体感觉皮层，执行表现与耦合性负相关。耦合性和扫描内的n-back工作记忆任务表现之间的局部关联高度一致(SI Appendix, Fig. S2)。特别的，区域耦合和执行表现之间相关性的强度与该区域在单模块-多模块处理功能层级中的位置有关，即在额顶网络和DMN的多模块区域，结构-功能的高度耦合与执行任务的较好表现有关(r = 0.25, p_spin=0.005)。此外，右侧rlPFC区域的耦合强度部分中介了年龄相关的执行功能的提高(Fig. 5B; bootstrapped P =0.01)。耦合性与认知表现之间在区域上的相关性在执行功能中最为稳定，与社会认知之间的相关，与情景记忆相关的脑区只有4个(SI Appendix, Fig. S3)。这些结果表明，任务状态中，多模块区域的结构-功能耦合可能是执行过程个体差异的部分基础。

Fig5 结构-功能耦合的个体差异与执行功能有关

• （A）执行性能与rlPFC,前脑岛、后扣带,和内侧枕叶皮质区的结构-功能耦合正相关,与躯体运动皮质的结构-功能耦合负相关。
• （B）rlPFC(在A中圈出)的结构-功能耦合系数部分中介了与年龄相关的执行功能的改善。
• 中介结果报告为标准化回归系数，统计显著性评估使用95% bootstrap置信区间。

5.敏感性分析

     最后一步，为了探究结果是否对方法学差异具有稳健性，研究者进行了敏感性分析。空间变异性和结构-功能耦合中年龄相关的改变在使用不同的方法之后，结果仍然高度一致，包括：

• 对结构连接网络使用基于一致性的阈值(Fig. S4)
• 使用确定性追踪和衡量间接连接的网络连通程度作为结构连接强度指标(Fig. S5)
• 从工作记忆负载高（1-back，2-back）的任务区块中提取功能连接，而不是从全任务的时间序列中提取(Fig. S6)
• 在量化结构-功能耦合的时候考虑区域间距离(Fig. S7)
• 5)   在计算年龄相关的结构-功能耦合的差异时，考虑节点的度(Fig. S8)
• 在计算年龄相关的结构-功能耦合的差异时，考虑节点的连接强度 (Fig. S9)
• 此外，研究者还考察了工作记忆任务和静息态中，结构-功能耦合的脑区模式是否表现出相同的组织。当使用组上的平均值时，在n-back和静息态过程中，结构-功能耦合的全局空间分布是一致的(r = 0.95, p_spin< 0.001; Fig. S10)。但是研究者任务/静息态的结构-功能的耦合性之间的关系在脑区上具有较大的个体差异(mean r = 0.53; Fig. S10)。进一步研究发现，相对于静息态而言，n-back任务态中结构-功能耦合在脑区上的变化与个体执行表现差异的相关性更为稳定(SI Appendix, SI Results)。

【讨论】

作者通过使用大样本年轻被试的多模态脑影像数据，研究了大脑不同皮层的结构-功能的耦合随青少年期发育的变化，并通过耦合性在不同皮层中的发育模式，反映出了宏观的功能层次结构。皮层的层级划分在一定程度上是受解剖结构约束的，单模块的感觉区域信息传递主要依靠局部的白质连接，而多模块的信息交流整合可能更依赖间接连接或者环路级别的神经信号调节。跨模块区域较低的结构-功能耦合或许更有利于在复杂任务需求下对脑区的灵活调用。结构-功能耦合性的发育变化主要发生在额顶和DMN的跨模块联合区域，这也符合进化中的皮层扩张模式。通过执行功能相关任务，研究者还发现结构-功能的耦合性与被试在执行功能上的表现差异有关。

通过对于结构-功能耦合的模式的量化研究，并描述它们在青少年时期的发展特征，本研究的结果为支持认知成熟的神经可塑性的网络机制提供了信息。描述了白质结构如何改变以支持协调的神经活动并如何影响了执行功能，可能为了解青少年与执行功能失常所引起的死亡原因，比如多种神经精神疾病和热衷冒险提供了关键视角。

编辑，审阅：毕秋辉，王瑜

原文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.1912034117

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